不同动物的dna病毒的核苷酸组成差异很大，但驱动这些模式的进化压力和生物学机制尚不清楚。最显著的差异之一在于cpg(通过磷酸键与鸟嘌呤连接的胞嘧啶)的频率，它在大多数小型dna病毒(基因组小于10kb的)中都没有得到充分的表达，但在较大的dna病毒中却非如此。胞嘧啶甲基化可能是其部分原因，但这方面的研究主要集中在几个病毒群上。对于几种将基因组整合到宿主基因组的病毒，这一阶段的甲基化状态已经得到了广泛的研究，并且对甲基化与病毒诱导的肿瘤形成之间的关系也进行了仔细的研究。然而，对于主动复制病毒，特别是小的dna病毒，cpg基序的甲基化状态很少为人所知，对病毒生命周期的影响也很模糊。在脊椎动物宿主基因组中，cpg位点的大多数威尼斯5139手机版-9778818威尼斯都是甲基化的，而在脊椎动物中，cpg位点的胞嘧啶起着调节基因表达的作用，并有助于识别未甲基化的、可能与病原体相关的dna。
dna病毒和胞嘧啶甲基化
为了了解胞嘧啶甲基化对病毒生命周期和碱基组成进化的影响，需要考虑每种病毒的特殊性。积极复制病毒dna和整合到宿主基因组的dna之间必然存在差异。病毒持续的类型也很重要。腺病毒或多瘤病毒dna与宿主基因组的整合通常是一个终末过程，因为病毒不能释放它们的基因组，因此不再具有传染性。在这些情况下甲基化的进化作用可能与其他病毒不同，比如疱疹病毒，它可以在潜伏一段时间后释放基因组。但是，大病毒和小病毒之间也可能存在差异——许多较大的病毒编码自己的复制机制和修饰宿主细胞过程和免疫反应的额外蛋白质。病毒基因组对甲基化和免疫识别的易感性也会受到其他因素的影响，如细胞内复制的位置和特定的细胞内转运路线(图1)。
整合到宿主基因组中的病毒以及甲基化对其生命周期的影响一直是人们特别感兴趣的问题。许多研究都集中在腺病毒上，但对其他病毒如多瘤病毒和疱疹病毒的甲基化状态也有了全面的了解。
早期的病毒甲基化研究集中在多瘤病毒感染细胞的dna上。早期用于测量甲基化的方法(例如甲基h3与基因组结合的定量)在灵敏度上受到限制，没有显示甲基化位点的基因组分布。后来的技术进步使研究胞嘧啶甲基化成为可能，以更详细和位点特异性的方式。然而，甲基化在持续性病毒感染、病毒基因组沉默、免疫逃避和肿瘤形成中的各种作用仍未被发现。
在病毒活跃复制过程中甲基化的影响通常还不完全清楚，对于许多小型dna病毒来说，目前还不知道病毒基因组在活跃复制过程中是否甲基化。
甲基化和整合或潜伏的病毒dna
大多数dna病毒，如腺病毒和多瘤病毒，在潜伏期或以整体形式出现特异性甲基化。相反，α疱疹病毒hsv在潜伏期并没有表现出甲基化，但造成这种差异的原因尚不清楚。整合病毒重新甲基化的过程只被部分理解，但很明显，重新甲基化的程度和模式取决于整合后的时间和宿主基因组中的位置，整合序列，可能还有细胞类型。重新甲基化倾向于在有限的基因组区域内启动，然后扩散到整个病毒基因组。例如，在一项研究中，研究了腺病毒12在融入仓鼠细胞过程中的甲基化模式，甲基化开始于病毒dna的中心，随后向两个方向扩散。在整个研究过程中，病毒基因组的一些区域保持未甲基化，即右侧末端重复区和左侧末端附近区域。目前尚不清楚是哪些因素启动了基因组的甲基化，也不知道序列甲基化模式的决定因素。
甲基化模式似乎是位点特异性的。在许多病毒中，病毒基因表达与甲基化程度呈负相关，晚期病毒基因通常比早期基因更易受甲基化影响。整合病毒的启动子区域常常低甲基化。例如，腺病毒12的启动子区域在ccgg位点低甲基化，而病毒基因组则严重甲基化。病毒基因的甲基化，尤其是启动子序列的甲基化，似乎是一个可逆的事件，但病毒基因组去甲基化的机制仍有待确定。一些病毒dna在体外甲基化后也会发生去甲基化。例如，sv40 dna在微注射细胞20小时后恢复，在非许可培养条件下保留人工甲基化模式，同时允许早期基因转录。然而，dna在病毒复制后被去甲基化(97)。在腺病毒中也观察到甲基化的丧失，它们在与宿主基因组共价连接时被甲基化，但在主动复制时未被甲基化。它们需要全功能腺病毒辅助剂的存在，以实现高效的裂解复制，这导致一些人假设病毒转录机制在甲基化损失中发挥作用。不幸的是，支持这一假设的实验数据目前还很缺乏。
感染整合病毒(甚至一些非整合病毒)可导致宿主dna甲基化模式的改变，这是恶性肿瘤发生的一个潜在因素。例如，疱疹病毒kshv和ebv，多瘤病毒bk和sv40，乳头瘤病毒hpv，几种腺病毒和乙肝病毒编码激活/上调dnmt1、3a或3b的蛋白。这导致了高甲基化，并因此导致许多细胞基因的下调。在这些感染中，细胞周期调节抑癌基因p16ink4a是一个经常高甲基化的细胞基因。宿主细胞肿瘤的分化与整合病毒的基因组甲基化水平一般呈正相关，如各种乳头瘤病毒，如shope乳头瘤病毒和人类乳头瘤病毒(hpv)、疱疹病毒ebv和各种腺病毒。
许多研究表明，cpg（通过磷酸键与鸟嘌呤连接的胞嘧啶）甲基化可以极大地影响dna病毒的生命周期，但其在自然感染中的确切作用仍不清楚。这些影响在不同的病毒之间可能有所不同，并取决于许多因素，如病毒生命周期的阶段、宿主物种和受感染组织、侧翼核苷酸基序、相关基因和基因组位置。在研究中，发现一些病毒在主动复制和潜伏或整合的病毒dna之间存在较大差异;前者往往是未甲基化或低甲基化，而后者往往表现出特异性和调节甲基化。大型和小型dna病毒之间也可能存在差异，这可能是由于它们的复制速度和复制位置，以及它们操纵宿主对非甲基化dna反应的能力不同。因此，不仅要检查单个病毒，而且要检查它们的动态甲基化状态以及任何病毒甲基化对病毒和宿主细胞的影响。需要定义突变偏倚、密码子使用和宿主选择(例如通过tlr9依赖反应)影响cpg频率和甲基化状态的各种方式。尤其重要的是确定甲基化的独特作用和调节因子，以及它们在活跃或潜伏感染期间以及在包装、整合或外泌体dna中对大小dna病毒基因组进化的不同影响。深入了解病毒、宿主细胞和甲基化(和去甲基化)机制之间的关系，将为了解甲基化状态、基因表达、复制行为以及模式识别受体激活和免疫反应的决定因素提供重要的见解。
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