威尼斯5139手机版-9778818威尼斯化疗的毒性机制尚不清楚。然而，最近的证据表明宿主产生5-氟尿嘧啶可能在该毒性的发展中起重要作用。利用体外半连续培养系统模拟肠道菌群，我们研究了这个复杂的微生物群落将5-威尼斯5139手机版-9778818威尼斯转化为5-氟尿嘧啶的能力。最初给药，2周后用放射性标记的5-氟胞嘧啶慢性暴露于5-氟胞嘧啶，在急性剂量后8小时内未观察到可检测到的5-氟尿嘧啶的产生；然而，在24小时及之后的所有时间点，连续4天检测到5-氟尿嘧啶水平的增加。。慢性剂量导致5-氟尿嘧啶产生率增加而没有8小时滞后时间。这些结果表明，肠道菌群对5-氟胞嘧啶脱氨基作用的酶或酶可由5-氟胞嘧啶引起，这种5氟胞嘧啶和5氟尿嘧啶的转化可能提供了5-氟胞嘧啶毒性表现的机制。
5-氟胞嘧啶（5-氟胞嘧啶;氟胞嘧啶）是一种氟嘧啶，主要用于治疗系统性真菌病，如念珠菌病，色素霉菌病，隐球菌性脑膜炎等。治疗过程中对5-氟胞嘧啶耐药性的频繁发展限制了其作为单一药物用于治疗真菌感染的使用。然而，5-氟胞嘧啶可以有效地与两性霉素b结合使用。5-氟胞嘧啶对宿主的毒性小于两性霉素b，且可以口服。
早期药理学研究表明，5-氟胞嘧啶是治疗人类真菌感染的理想药物，因为易感真菌含有一种胞嘧啶脱氨酶，可将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶（5-氟尿嘧啶），后者进一步代谢为5-氟脱氧尿嘧啶酸，它是胸苷酸合成酶的抑制剂。宿主细胞缺乏这种酶，不会将大量的5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶，从而产生5-氟胞嘧啶选择性毒性的机制。但是，一些研究人员发现，当5-氟胞嘧啶的血清浓度超过100μg/ ml时，患者会出现血液和胃肠道毒性。这些患者所经历的症状是患者在5-氟尿嘧啶化疗过程中出现的症状的特征。结合这一观察，几个研究者报道了接受5-氟尿嘧啶化疗的患者在他们的尿液和血清中具有与5-氟尿嘧啶化疗期间发现的水平相当的5-氟尿嘧啶分解代谢产物。因此， 5-氟尿嘧啶似乎可以算作与5-氟胞嘧啶的化疗毒性相关。
5-氟胞嘧啶在人体内转化为5-氟尿嘧啶的机制尚不清楚。以往对5-氟胞嘧啶代谢的研究结果不尽相同。有报道称，口服5-氟胞嘧啶给药后，肠道菌群将5-氟胞嘧啶脱氨成5-氟尿嘧啶。虽然有报道称，人类肠道菌群具有转化多种外源性化合物的能力，但对5-氟胞嘧啶在人体内代谢的研究未能支持人类肠道菌群将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶的观点。
无论5-氟胞嘧啶的代谢机制如何，很明显存在着5-氟胞嘧啶的临床毒性。在接受5-氟胞嘧啶化疗的所有患者中，大约三分之一的骨髓抑制导致贫血，白细胞减少和血小板减少症。治疗期间不到10％的患者出现肝脏异常和胃肠道疾病。
可以想象5-氟尿嘧啶可能通过从杀死的真菌中释放5-氟尿嘧啶并随后再吸收到人体细胞中而导致5-氟胞嘧啶化疗期间出现的临床毒性。有人提出，人体微生物群可能在5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶中发挥作用。在正常肠道菌群中发现的某些微生物，如乳酸杆菌和拟杆菌，可能不具有胞嘧啶脱氨酶。然而，肠球菌和肠杆菌(如大肠杆菌)很容易在微生物群中培养，细菌学研究表明这些微生物存在于肠道微生物群中。在本研究中，我们评估了人类微生物群将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶的能力，从而提供了5-氟胞嘧啶吸收进入接受5-氟胞嘧啶化疗的患者血清的机制。
我们测量了急性和慢性暴露于5-氟胞嘧啶后培养系统中5-氟胞嘧啶的代谢：
急性暴露导致8小时的滞后时间和少量的代谢，只要系统中存在5-氟胞嘧啶就会持续。慢性暴露后单剂量标记的5-氟胞嘧啶产生的结果略有不同，没有滞后时间，代谢率大大提高。急性暴露和慢性暴露5-氟胞嘧啶可能是由于诱导了负责5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶的一个或多个酶，或者是由于群落组成的变化，这可能使植物群倾向于将5-氟胞嘧啶转化为5-氟尿嘧啶。在最近的一项临床研究中，对5-氟胞嘧啶的毒性进行了评估，发现毒性与孤立的血清5-氟胞嘧啶水平高于100ug/ml无关，但当高水平存在2周或更长的治疗时间时更有可能发生。
临床上，5-氟胞嘧啶配合两性霉素b用于大多数真菌感染。许多接受5-氟胞嘧啶化疗的患者先前接受了抗生素治疗，因此可能会改变其肠道菌群。这种改变可能影响肠道菌群介导的5-氟胞嘧啶向5-氟尿嘧啶的转化。因此可以解释5-氟胞嘧啶的临床应用中观察到的差异。联合抗生素治疗需要作为5-氟胞嘧啶毒性的可能调节剂进行研究。在适当的治疗方案下，联合抗生素治疗可降低选定微生物群的活性，从而降低5-氟胞嘧啶向5-氟尿嘧啶的转化和5-氟尿嘧啶相关毒性。
很明显，人类肠道菌群在许多药理学和毒理学效应中起着重要作用。其在5-氟胞嘧啶治疗后5-氟尿嘧啶相关毒性的作用似乎很明显，因为它提供了5-氟胞嘧啶到5-氟尿嘧啶代谢的机制。
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