5-氟尿嘧啶(5-氟尿嘧啶)在许多肿瘤的化疗中占有重要地位，尤其是在大多数消化系统癌症中。虽然5-氟尿嘧啶是一种古老的药物，但它的复杂代谢最近才是众所周知的。了解5-氟尿嘧啶代谢的知识对于确定最佳治疗指标的给药方案、解释药物毒性以及最终验证化疗反应的任何预测标准都是必要的。
5-氟尿嘧啶属于嘧啶类抗代谢物，其作用主要是通过抑制dna合成。因为发现肿瘤细胞比健康组织使用更的尿嘧啶，它就是利用这个机制来针对肿瘤细胞的。
5-氟尿嘧啶的代谢
5-氟尿嘧啶和尿嘧啶在饱和过程中通过转运蛋白进入细胞。5-氟尿嘧啶的药理活性需要细胞内代谢。给药后，5-氟尿嘧啶可以两种方式进行：合成代谢或分解代谢。
①合成代谢
三种不同的合成代谢途径解释了5-氟尿嘧啶的细胞毒性：
第一种途径是细胞内5-氟尿嘧啶代谢为5-fdump(5-氟脱氧尿苷一磷酸)。5-fdump抑制胸腺嘧啶合成酶(ts)，后者不能再从单磷酸脱氧尿苷(dump)合成胸腺嘧啶。抑制胸腺嘧啶内源性合成是5-氟尿嘧啶细胞毒性的主要途径。甲基，,10-亚甲基 - 四氢叶酸（5,10-mthf）是稳定5-fdump-ts复合物所必须的。当用甲苯基谷氨酸合成酶多聚谷氨酸化时，5,10-mthf对ts的亲和力增加。
5-氟尿嘧啶通过另外两种合成代谢途径的细胞毒性作用不太明显。一种是在每个rna类别(核糖体、传递体和信使体)中加入5-氟尿嘧啶tp(5-氟啶三磷酸)，干扰其成型。另一个更边缘的途径是将5-fdutp（5-氟脱氧尿苷三磷酸）掺入dna中，导致其分裂。
②分解代谢
由于大多数药物(60% - 90%)被二氢嘧啶脱氢酶(dpd)分解，因此只有一小部分5-氟尿嘧啶被合成为组织中的细胞毒性衍生物。该酶将5-氟尿嘧啶还原为5-氟二氢尿嘧啶（5-氟尿嘧啶h2）。dpd存在于许多组织中; 它在循环淋巴细胞和肝脏中的活性最高。淋巴细胞和大多数组织中，分解代谢在5-氟尿嘧啶h2停止;另一方面，在肝脏水平上，第二种酶二氢嘧啶酶将5-氟尿嘧啶h2分解为5-氟乙丙酸(5-氟尿嘧啶pa) 。第三种酶β-脲基丙酸酶将5-氟尿嘧啶pa转化为α-氟-β-丙氨酸（fbal）和尿素。fbal可转化为氟乙酸，这是克雷布斯循环中的一种毒素，可引起5-氟尿嘧啶[15]的心脏和神经毒性。此外，在n -酰基辅酶a转移酶的作用下，从人胆汁中分离出fbal的偶联代谢物。fbal-脱氧胆酸盐结合物表现出肝脏胆汁淤积毒性并且可能参与氟嘧啶给药期间发生的肝毒性，特别是5-氟脱氧尿苷（5-fdurd）的肝毒性相关。
在尿液中，60%到90%的5-氟尿嘧啶以分解代谢产物的形式存在。fbal占主导地位(70%);未代谢的5-氟尿嘧啶占15%，5-氟尿嘧啶pa占10%。5-氟尿嘧啶h2在水溶液中不稳定，占尿分解代谢产物的不到1%。
5-氟尿嘧啶的毒性
这是一种剂量依赖性毒性，根据给药方案的不同而不同。它主要影响快速更新的上皮(消化上皮和造血组织)。它表现为腹泻、口炎和中度骨髓抑制，其最低点在注射后10天左右。
心脏毒性的报道较少，特别是在连续输入的情况下。然而，5-氟尿嘧啶溶剂的替代虽然降低了心脏毒性，但并没有完全消除。
部分先天性dpd缺乏症的患者可能会出现严重的血液学和粘膜毒性，有时还会出现神经系统疾病，直至昏迷。在这种情况下，神经毒性与5-氟尿嘧啶活性代谢物之一对神经组织的直接毒性有关。dpd基因的杂合异常没有临床解释，无法预测毒性的发生。它们的频率尚不清楚;据估计，在一般人群中，这一比例为1%至3%。dpd缺乏症的检测可以通过测量循环单核细胞的酶活性来实现。对dpd基因异常进行系统研究的价值仍有待评估。治疗前测定二氢尿嘧啶/血浆尿嘧啶比值是判断5-氟尿嘧啶分解代谢缺陷的一种间接而简单的方法。
然而，除了罕见的dpd缺乏症病例外，5- fu是一种耐受性极强的药物，尤其是lv5fu2模式，严重毒性(中性粒细胞减少症、粘液瘤、腹泻)出现的概率低于5%。
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