核苷类似物在细胞中具有抗代谢活性，其中胞嘧啶核苷用途非常广泛，有一部分糖修饰威尼斯5139手机版-9778818威尼斯核苷已成功应用于多种肿瘤的治疗。
核苷如1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶（arac），6-巯基嘌呤，氟达拉滨和克拉屈滨在白血病的治疗中发挥着重要作用，而吉西他滨，5-氟尿嘧啶及其前药在许多类型的实体肿瘤的治疗中被广泛应用。所有这些化合物的代谢类似于内源性核苷和核苷酸。活性代谢物干扰核苷和核苷酸的从头合成，或在作为终止子并入dna链后抑制dna链延伸。此外，结合到dna链中的核苷抗代谢物导致链断裂并最终引起细胞凋亡。核苷类抗代谢物以一种或多种特异性酶为靶点。即使是具有相同核苷碱基的核苷类抗代谢物，如arac、吉西他滨等，对靶酶的抑制作用方式也不尽相同。虽然这两种核苷都被脱氧胞苷激酶磷酸化，也是胞苷脱氨酶的良好底物，但只有吉西他滨显示出对实体肿瘤的抗肿瘤活性。这表明这些核苷类抗代谢物的药理活性差异可能反映出对靶分子的不同作用方式。
核苷抗代谢物，如1-β-d-阿拉伯呋喃糖基-胞嘧啶（arac），2-氯-2'-脱氧腺苷（clda），9-β-d-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤5'-一磷酸（fludarabine， faraamp）和2'-脱氧-2'，2-二氟胞苷（gemcitabine，dfdc）（图1），不仅被广泛用作抗白血病药物，还被用作抗实体瘤的抗肿瘤药物。像其他核苷类抗代谢物，如抗病毒药物一样，这些核苷本身并不是活性成分，而是必须通过磷酸化代谢激活。因此，核素苷激酶的底物特异性和激酶在肿瘤组织中的表达水平是临床有效应用的两个重要因素。而代谢核苷酸的靶酶是不同的。arac 5'-三磷酸（aractp）被整合到dna中，成为细胞凋亡的触发因素。2-氯-2'-脱氧腺苷5'-三磷酸(cldatp)通过dna聚合酶与dna结合，能有效抑制核糖核酸还原酶(rdr)取代datp。氟达拉滨5'-三磷酸（faraatp）被整合到dna和rna，导致dna和rna聚合酶的抑制。此外，faraatp抑制rdr以及dna连接酶i和dna引物酶。吉西他滨5'-二磷酸（dfdcdp）是rdr的一种非常有效的抑制剂，其相应的5'-三磷酸（dfdctp）抑制dna聚合酶。核苷酸抗代谢物的目标酶的这种差异必须对于针对目标疾病的活性是重要的。因此，进一步开发新型核苷抗代谢物可能是一种非常有效的策略。
图1：各种糖修饰核苷和核苷酸抗代谢物的化学结构.arac（1-β-d-阿拉伯呋喃糖基胞嘧啶），clda（2-氯-2'-脱氧腺苷），faraamp（9-bd-阿拉伯呋喃糖基-2-氟腺嘌呤） 5-单磷酸酯），dfdc（吉西他滨），smdc [（2'5）-2'-脱氧-2'-c甲基胞苷]，dmdc [1-（2-脱氧-2-亚甲基-β-d-赤型 - 戊呋喃糖基） ）胞嘧啶]，cndac [1-（2-c-氰基-2-脱氧-1-β-d-阿拉伯 - 戊呋喃并[s]胞嘧啶]，ecyd [1-（3-c-乙炔基-β-d-核糖）-pentofuranosyl）胞嘧啶。
当人们开始设计糖修饰的抗肿瘤胞嘧啶核苷时，只有arac（阿糖胞嘧啶核苷）用于临床治疗成人急性髓细胞白血病。arac是dck的良好底物（km = 8.8μm，cho细胞）并且进一步代谢为aractp，通过dna聚合酶c与dna结合后抑制dna的聚合。这种抑制可以引发细胞凋亡。然而，高浓度的aractp作为dck的反馈抑制剂，在肿瘤细胞中具有较短的半衰期。这些特性，再加上arac和aracmp是cda和dcmpda的良好底物，导致arac对实体肿瘤无效。为了克服这些缺点，已经制备了许多arac的前药，但这些arac-前药对实体瘤尚无效。
然而，在糖修饰胞嘧啶核苷中，吉西他滨（dfdc）最初被设计为一种模仿fiac的抗病毒药物。但是，它被证明具有太细胞毒性而不能开发作为抗病毒药物。dfdc是dck（k的良好底物）。 =3.6μm，cho细胞），其进一步磷酸化为其二磷酸（dfdcdp）和三磷酸（dfdctp）。
dfdcdp是rdr的有效抑制剂。另一方面，dfdctp抑制dna合成，但其效力低于aractp. dfdctp也抑制dcmpda和ctp合成酶，并与rna结合。虽然dfdc最初被美国食品和药物管理局批准作为一种抗胰腺癌的药物，可用于改善生活质量（qol），但不能延长寿命。但如果与其他抗肿瘤药物如顺铂等联合使用。它确实有助于延长非小细胞肺癌患者的寿命。
由于吉西他滨联合其他抗肿瘤药物或放射疗法治疗患者实体肿瘤取得了巨大成功，因此应用核苷类抗代谢药物的概念虽然是一个古老的想法，但已经复活。吉西他滨的作用机制与dmdc、cndac、ecyd有一定的区别。因此，如果可以找到合适的给药方法或找到每种核苷的合适前药，这些新的核苷抗代谢物可以对多种肿瘤发生作用。
本文由威尼斯5139手机版-9778818威尼斯整理发布，素材来源于网络，威尼斯5139手机版的版权归作者所有，转载请注明出处！