厄洛替尼的合成路线
厄洛替尼是另一种相关药物，通过靶向表皮生长因子受体-酪氨酸激酶，用于治疗非小细胞肺癌和胰腺癌。该化合物的结构特征是带有苯胺部分和两个聚醚附属物的三取代喹唑啉核。厄洛替尼有代表性的路线为3,4-二羟基苯甲酸乙酯，然后在双醚化和胺的加入之后，在高温下与甲酰胺进行缩合反应。所得喹唑啉酮与三氯氧磷在氯化钠存在下氯化n，n-二甲苯胺最终与3-氨基苯乙炔（下图中3.62）发生snar反应的起始原料为n-二甲苯胺，并完成了伊马替尼的优化合成。
厄洛替尼的合成
上述合成方法的一个缺点是氯喹唑啉中间体（下图中3.63）的不稳定性。最近的改进通过硫醇化和随后的甲基化将喹唑啉酮（下图中3.61）转化为相应的甲硫基喹唑啉（下图中3.64）来解决该问题。用先前使用的苯胺衍生物（下图中3.62）进行的亲核芳族取代然后以73％的产率提供厄洛替尼。尽管添加了额外的步骤，但发现该新方法比先前报道的序列更稳健和可重复。
最近还报道了完全避免活化的喹唑啉中间体的替代途径。这种简短的合成从精制的硝基氰基苯衍生物（下图中3.66）开始，使用连二硫酸钠在水中还原，得到相应的胺（下图中3.67），产率95％。用二甲基甲酰胺二甲基缩醛（dmf-dma）处理该胺，得到n，n-二甲基甲脒（下图中3.68）在温和的酸如乙酸存在下，它在高温下与所需的苯胺衍生物可靠地反应。据信该反应通过dimroth重排进行，其中中间体亚氨基嘧啶（下图中3.69）通过加入水进行开环。然后中间体半缩醛胺（下图中3.70）得到酰胺基胺（下图中3.71），环化后得到厄洛替尼。这一整体过程有效地导致苯基部分从嘧啶型氮向苯胺型氮的迁移。
通过dimroth重排进行的厄洛替尼的合成
拉帕替尼的合成路线
葛兰素史克公司的拉帕替尼是一种新型双激酶抑制剂，用于治疗实体瘤，如乳腺癌，其含有喹唑啉核心结构。它由2,5-二取代的呋喃环组成，其与氨基喹唑啉单元直接连接。通过与甲脒乙酸盐（3.73）的初始缩合，然后使用草酰氯或磷酰氯进行氯化，从5-碘邻氨基苯甲酸（3.72）开始制备喹唑啉杂环。用苯胺3.75在氯化物3.74上进行亲核芳族取代呈现拉帕替尼的扩展核心。然后使用标准suzuki交叉偶联条件将该中间体（3.76）与5-甲酰基-2-呋喃硼酸（3.77）偶联。最后，用2-（甲基磺酰基）乙胺（3.79）还原胺化3.78的侧链，得到所需产物拉帕替尼。
拉帕替尼的合成
瑞舒伐他汀的合成路线
瑞舒伐他汀是一种竞争性hmg-coa还原酶抑制剂，阿斯利康（astrazeneca）将其作为一种重要的降胆固醇药物销售。与他汀类药物家族的所有其他代表一样，瑞舒伐他汀由与高度取代的杂环核心连接的辛1,3-二醇药效团组成。
瑞舒伐他汀的合成
已经报道了在瑞舒伐他汀途径中关键醛3.84的替代方法，其特征还在于n-甲基胍介导的嘧啶形成。如果在异丙醇钠作为碱的情况下，在异丙醇中进行所需1,3-二羰基3.90与胍衍生物3.91的缩合，发现该方案可以很好地起作用。有趣的是，使用胍本身也产生了所需的嘧啶，然而，随后的甲基化产生了区域异构体产物的混合物。嘧啶核心3.92通过碘化活化，然后进行钯介导的加氢甲酰化反应。对于最后一步，这是基于beller小组早期的研究，发现需要仔细优化钯源，配体和添加剂的比例。磺酰胺的形成和顺式附着根据如上所述的先前方案进行二醇侧链。考虑到两个序列的相对长度和组合产率，很难为后一种途径做大部分情况，特别是考虑到加氢甲酰化中使用的钯和相关配体的相对费用。而且在为第一条路线定价时更容易找到货源。
对瑞舒伐他汀关键醛的替代制备
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