蛋白酶二肽肽酶(dpp)与血糖控制密切相关。该酶调节激素样肽生长素的水平，通过将分子裂解为非活性形式来刺激胰岛素的释放。dpp的抑制实际上延长了胰岛素的作用。这有助于防止标记糖尿病的血糖水平升高。蛋白酶抑制剂vidagliptin(维达列汀,7)，其部分地模仿dpp中的终端序列，已发现在2型糖尿病中维持胰岛素水平。尽管在相对活性的α-氨基腈功能的结构中存在，但抑制显然是可逆的。在收敛合成中构建一种中间体包括氨基金刚胺(1)与硝酸和硫酸的混合物的反应。该反应从下列之一的硝化反应中提供产物2。剩余的未被取代的三元位置。本产品的处理具有较强的碱基，导致硝基的溶解得到氨基醇3.其他部分的制备首先涉及吡咯烷(4)与氯乙酰氯的酰化反应得到酰胺5.该中间体与三氟乙酸酐(tfaa)的反应将2位的酰胺转化为相应的腈基。烷基化；2位的酰胺与三氟乙酸酐(tfaa)的反应；2位的酰胺与三氟乙酸酐(tfaa)的反应；2位的酰胺与三氟乙酸酐(tfaa)的反应；2位的酰胺转化为相应的腈.烷基化反应。金刚胺(3)的6个氮收益提供7。
用作dpp抑制剂的取代吡咯烷包括另一个例子，其中该环用作脯氨酸的替代物。这种化合物正在作为一种抗癌药物进行研究，因为在各种动物模型中发现它可以抑制肿瘤的生长。该化合物的结构因硼在结构中的罕见出现而引人注目；在这种情况下，以共价结合的硼酸的形式。最后的化合物，他布他(18)，在手头的情况下这是通过立体选择性合成而不是通过最终化合物或中间体的拆分来实现的，合成中的第一步包括通过转化为叔丁氧羰基(9)来保护吡咯烷(8)中的胺，t-boc)与叔丁氧羰酸酐的衍生物。产物与丁基锂反应产生碳上的阴离子，紧邻硝基。用硼酸三乙酯处理该化合物，取代试剂中的一个乙氧基团，形成碳-硼键。产物由1：1的对映体混合物组成。然后水解该中间体。提供相应的硼酸(10)。一个关键步骤涉及12与天然存在的( )蒎二醇(11)形成类似缩醛的化合物。由于起始硼酸(10)由两个对映体组成，初始产物由两个对映体组成。然后，13的一对非对映异构体由。在下一步中，将所需的异构体与来自缬氨酸的to-t-boc衍生物偶联得到酰胺16，然后通过与过量的苯基硼酸交换除去蒎烷二醇基团，最终化合物转化为盐(18)，以避免在胺和硼酸官能团之间形成稳定的两性离子。因此，得到18。
内皮素是已知最有效的血管收缩剂之一；它们与许多疾病有关，包括脑血管痉挛和肺动脉高压。内皮素拮抗剂的立体选择性合成开始于手性位点的建立，该手性位点将决定剩余的不对称中心。从缬氨酸衍生的噁唑烷酮(20)用作该步骤的手性辅助剂。来自胡椒-萘乙酸的混合酸酐(19)与来自助剂20的阴离子的缩合，给出相应的酰胺(21)，用强碱处理该中间体，然后用溴乙酸叔丁酯处理，使烷基化产物22实际上是单一异构体，然后用过氧化氢锂除去辅助杂环，得到半个酯(23)，23与二硼烷的反应选择性地减少游离酸，得到酯醇(24)。羟基然后通过转化为其对甲苯磺酸盐(25)而被激活。在碳酸铯存在下用茴香羟胺(26)处理该中间体，得到o-烷基化衍生物27。然后与原甲酸甲酯交换酯基以提供甲酯(28)。最后一个中间体与三氟酸三甲基硅酯和丁胺在1，2-二氯乙烷存在下的反应，推测在邻接的碳上形成类似阴离子的物种。最后一个中间体与三氟酸三甲基硅酯和丁胺在1，2-二氯乙烷存在下反应，可能在相邻的碳上形成类似阴离子的物种。然后内加到肟碳原子上以产生1，2-噁嗪，该产物(29)以9：1的比例产生非对映异构体。
在活性炭上钯上催化加氢29导致弱n-o键断裂并形成氨基醇30。该化合物通过内烷基化反应转化为吡咯烷，因此，中间体与四溴化碳和三苯基膦的反应可能将醇转化为溴；伯胺的内位移形成五元环。胺与络合物溴胺32烷基化得到内皮素拮抗剂atrasentan(阿曲生坦，33)。
抗胆碱能化合物的研究已经经历了某种程度的复苏，因为它们在治疗尿失禁等疾病中的用途。这些化合物的结构如darfenacin (达非那新，44)所示是相当不同的，它与这一类中的其他化合物有很大的不同，如托特罗定。该化合物(44)的合成也设计为产生单一对映体。脯氨酸(34)的热诱导脱羧提供关键中间体35作为纯对映体。氨基然后用对甲苯磺酰氯转化为其对甲苯磺酸盐(36)；有趣的是，羟基在这些条件下不反应。通过mitsonobu反应（光延反应）与对甲苯磺酸甲酯反应得到双衍生物中间体37，将该基团转化为其衍生物。37与与氢化钠反应产生的二苯乙腈(38)的阴离子缩合，产生烷基化产物39。用溴化氢处理该中间体除去氮气上的保护基团。然后用硫酸将腈转化为相应的酰胺。在聚合方案中，苯并呋喃(41)与氯乙酰氯和氯化铝的酰化反应生成氯酮(42)，与吡咯烷(40)的反应导致烷基化产物43。钯上的催化加氢可能通过最初形成的不稳定的苄醇将芳基羰基还原为亚甲基。因此，获得了抗胆碱能药44。
本文由威尼斯5139手机版-9778818威尼斯整理发布，素材来源于网络，威尼斯5139手机版的版权归作者所有，转载请注明出处！
你可能感兴趣的文章：