嘧啶环上的1-位，3-位两个氮原子吸电子作用，使得2-位，4-位，6-位在无取代基时，成为亲核试剂进攻的位点；当这三处有卤素或其他易离去基团时，这三位点则易发生亲核置换反应。
实际上，卤素分别或同时占据2位，4-位，6-三位点，使得这样的嘧啶衍生物成为制备其他嘧啶化合物的重要中间体。例如氯代嘧啶，通常是由相应的羟基嘧啶经用pocl3；或pocl3/pcl5氯化而得，然而氯化反应的收率和反应条件受制于嘧啶环上已有的取代基的性质。作为一例（见图3-22），当嘧啶的三氟甲基衍生物和socl2反应，可得到高产率的氯化产品。
现已构成这样的反应规律：当嘧啶环上的供电基团越多，则氯化所需的反应条件越激烈，并且卤化收率也越不理想。例如（图3-23）2，5-二氨基-4，6-二羟基嘧啶在用pocl3/dmf（溶剂）氯化时，甚至在氯化四甲铵（季铵盐）作用下，所期望的二氯嘧啶化合物的收率仅为32%。
亲核取代反应经历了加成-消除的过程，取代反应的相对速度是由亲核试剂加成到亲电中心所形成的过度态的能量大小来决定的。显然，在嘧啶环的氮原子上形成负电荷时，能产生对醌共振形式，将有助于中间体的稳定性，因此，2-和4-氯嘧啶的胺化速度，例如在用吗啉和哌啶作胺化剂时，4-位的取代反应速度大大地快于2-位取代速度。
2,4-二氯嘧啶在室温下，在甲醇中与甲醇钠反应，仅获得2-氯4-甲氧基嘧啶惟一产物；而用氨的醇溶液处理时，则会得到化合物72和73的混合物（图3-24），其中化合物72的量少于73。
在亲核置换反应中，嘧啶环上的离去基团除了氯等卤素外，也可有其他离去基团会使合成达到更加满意的结果，这些相应的离去基团包括有：meo，mes，meso2和me3n ，它们的使用频率均较高，可根据需要进行选择使用。
嘧啶环上的5-位亲核取代反应，相对于苯环上的亲核取代反应要困难些，一般地需要较强烈的反应条件，在这方面应用较少。
嘧啶的其他化学反应
烃基嘧啶亦是受到人们重视的合成中间体，位于嘧啶2或4位的甲基，其反应活性类似于邻硝基甲苯中或2-和4-甲基吡啶中的甲基活性，所以，这些位置上的甲基被氧化的速度大大地快于5-位上的甲基，以致5-位甲基不被氧化（见图3-25）。另外，4，5-二甲基嘧啶在用苯甲醛处理时，在路易斯酸如zncl2催化下加热，仅能选择性地获得4-苯乙烯嘧啶衍生物。
2-和4-甲基嘧啶还可发生其他的反应，如甲基上的亚硝化得肟衍生物，甲基上的重氮化，甲基上的卤化（常得到三卤甲基嘧啶衍生物）。
以上这些反应对合成稀有嘧啶核苷的碱基和非天然核苷的碱基都是有帮助的。另外，对合成嘌呤类衍生物来说，这些反应往往提供了必要的原料。通过这些反应，可以认识到嘧啶环上不同位置上的不同反应性，这为新的修饰性嘧啶碱基的合成提供了理论基础。
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