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罗氟司特、尼替西农等芳基羰基衍生物的合成 -威尼斯5139手机版

一种相对简单的磷酸二酯酶4的苯甲酰胺抑制剂已被证明可用于治疗充血性阻塞性肺疾病(copd)。该化合物的合成始于醛1上的游离酚在碱存在下与氯二氟甲烷的烷基化。2中的羰基与次氯酸盐氧化,然后与亚硫酰氯反应生成酸氯(3)。最后一种中间体(3)与取代的氨基吡啶(4)缩合得到苯甲酰胺罗氟司特(5)。

 

他汀类甲羟戊酸合成抑制剂的发现将新的注意力集中在控制血脂水平上,作为预防心脏病的一种措施。已经发现许多化合物通过其他不同的机制治疗血脂水平升高。膦酸衍生物艾溴利平(9)被认为通过加速脂肪酸氧化来降低这些水平。含磷起始材料7原则上可以通过保护的对溴甲基苯甲酸(6)与磷酸三乙酯的艾伯佐夫反应获得。除去保护基团并将酸转化为酰氯,然后得到7。该中间体与取代苯胺8缩合得到降血脂药(9)。

 

患有镰状细胞性贫血患者的红细胞显示出较低的携氧能力。偶然发现脂质降低剂氯贝特(10) 具有一定的抗镰状体活性,这导致相关化合物的进一步研究。发现这些药物的这种意想不到的活性是由于它们增加了正常血细胞的携氧能力。这项工作中的一种化合物,乙丙昔罗(15),现在用于将氧气输送到缺氧的肿瘤组织以提高放射治疗的疗效。氧的存在对细胞杀伤自由基的产生至关重要,往往在实体肿瘤中供不应求。芳基乙酸(11)与亚硫酰氯的反应导致相应的酰氯。该中间体与3,5-二甲基苯胺的缩合导致苯胺14。在强水碱存在下用丙酮和氯仿处理该产品增加了二甲酰基功能。因此,3这种不寻常的反应可以通过假设苯酚和丙酮(a)之间的半缩醛的初始形成而可视化;氯仿中的阴离子取代羟基将导致中间体(b);然后简单水解可将该基团转化为羧酸。

 

在过去的几年里,人们已经确定,一些表面上完全不相关的药物类别的活性是由于它们对一个共享的生化系统的影响。降血脂作用的纤维素,如,10,和最近推出的降血糖的噻唑烷二酮类药物的降血糖作用都可以追溯到过氧化物酶体增殖激活受体(ppar)的作用,它调节脂质和葡萄糖代谢。针对ppar的研究已经产生了几种新型的降糖药,它们在结构上与以前用于治疗糖尿病的药物无关。

第一种化合物的合成始于由酪氨酸(16)和2-苯甲酰基环己酮(17)形成的烯酰胺(18)。在木炭上用钯处理该产品导致烯酰胺环脱氢并随之而来的芳香化。取代恶唑(21)中侧链上的末端羟基与取代的恶唑(21)缩合,生成芳香化的芳香化反应。其中第一种化合物的合成开始于由酪氨酸(16)和2-苯甲酰基环己酮(17)形成的烯酰胺(18)。在木炭上用钯处理该产品导致烯酰胺第一种化合物的合成是从酪氨酸(16)和2-苯甲酰环己酮(17)形成烯酰胺(18)开始的。用钯在木炭上处理该产物可导致烯酰胺环脱氢并随后芳构化。取代的恶唑中侧链末端羟基的缩合(21)在三苯基膦和二乙基偶氮二苯氧基酯(dead)存在下,苯酚在20上起作用,导致乙醚键的形成。这个反应提供了降糖药法格列酮(22)。

 

氨基甲酸芳酯在相关的类似物中取代酪氨酸部分。该化合物的制备首先需要在上述(21)使用的恶唑中激活侧链氧,通过甲磺酰氯将其转化为甲磺酸(21a)。该中间体用于烷基化对羟基苯甲醛上的酚基(23)。醛基在24小时内与甘氨酸甲酯缩合得到相应的亚胺。用硼氢化物还原该函数,得到中间产物25。化合物25中氨基与对茴香酰氯甲酸盐的酰化反应(26)得到了莫格他唑(27)。

一个非常简单的三酮已被证明是有用的治疗罕见的遗传疾病酪氨酸血症。这种被称为尼替西农(30)(orfadin, nitisinone)的药物实际上与农药有非常密切的关系。甲基磺酰取代三氟甲基的中三酮是一种重要的玉米除草剂。环己酮-1,3-二酮的酰化,显示为烯醇(28)和酸氯(29),一步反应到30。

 

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