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阿昔替罗、达布扎琼的合成 -威尼斯5139手机版

许多单环芳香化合物的结构几乎没有共同之处;它们的生物活性通常也是如此。因此,它们在这里是基于某些共享的结构元素而不是生物活性分组的。接下来的三种化合物都有一个连接在苯环上的氮原子。

大约50年前,当心脏病和高脂血症之间的联系建立起来时,人们测试了各种各样的化合物作为降脂药物。在这项研究过程中发现的一种更有效的药物是内源性激素甲状腺素。由于其对代谢功能和心脏活动的影响,这种化合物的使用受到严重限制。最近更详细的研究表明,甲状腺受体就像许多其他激素一样,是以一对分布不均的亚型存在的。其中之一,即β-受体,在心脏组织中几乎不存在。因此,研究已经开始识别针对该受体的化合物。合成用于β选择剂阿昔替罗的选择性阻滞剂(66),开始于二茴香基碘盐(57)与硝基苯酚(58)在铜盐存在下的反应,得到由苯酚取代碘得到二芳基醚(59)的产品。中间体(59)与对氟苯甲酰氯(60)在四氯化钛存在下酰化生成二苯甲酮(61) 。与三溴化硼反应的中间体(61)然后用于裂解甲醚(62).催化加氢用于还原硝基以提供苯胺(63).然后用草酸乙酯(64)处理该中间体以提供草酸酯65.然后羰基被还原为相应的醇;皂化提供了降血脂药66。

 

目前可用于治疗脱发的少数药物通过非常不同的机制起作用,非那雄胺和结构相关的类固醇作用于减弱睾酮的影响,睾酮是与男性模式脱发密切相关的激素。另一方面,毛发生长刺激剂米诺地尔(67)的作用机制被认为涉及该化合物的血管舒张活动。较新的毛发生长刺激剂,namindinil(74),值得注意的是,后者的富氮官能团有点像67的开环版本。较新化合物的合成反映了制备手性形式药物的当前趋势。因此,会聚方案中的一个分支涉及将复杂烷基作为单一对映体的制备。因此还原性烷基化(r)。-α-甲基苄胺(69),与频那酮(68)一起,得到仲胺作为非对映异构体的混合物,然后通过色谱分离。适当的非对映异构体的催化氢化导致苄基碳-氮键的断裂,以提供(r)-胺(71)作为单个异构体。分子的第二部分的构造开始于例如向异硫氰酸酯(72)本身添加氰胺钠,然后将硫脲产物(73)与手性胺(71)缩合,得到74。

 

肾上腺素能β-3受体激动剂solabegron(56)的抗尿失禁活性如上所述。作用于α受体亚群的试剂,特别是α-1a/1l受体,也在相同的临床终点显示出活性。合成开始于硝基苯酚(75)与三丁基保护的咪唑甲醇(76)的光延烷基化反应,以生成醚(78)。然后通过几种方法中的任何一种方法还原苯环上的硝基(79)。然后,通过与甲磺酰氯反应,将得到的苯胺转化为相应的磺酰胺(80)。然后用温和的酸水解除去三丁基保护基以提供达布扎琼(81)。

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