根据逆向合成分析法，嘧啶母核分子的合成法可归纳为下列三种类型，根据brown的观点，最好的嘧啶合成路径为类型i，事实上也是类型i最常用，它是由n-c-n和c-c-c两部分参与缩合。
（一）类型i的合成法
对于类型i的缩合，常采用1，3-二功能化的三碳化合物与n-c-n胺类化合物为原料（见图3-2)，在这种缩合过程中，可以发生氨基对羧基、羧基、酯基、酰氯或烯醇醚中缺电子碳原子的亲核进攻，进行脱水、脱醇或脱hx的缩合，也可发生氨基直接亲核加成到腈基或极性的双键上。
图3-2是这一类型嘧啶合成法的总结，式中的e、e'可以同时为相同功能基团，即e=e'。这样的三碳化合物有1，3-二醛、1，3二酮、1，3-二酯、1，3-二腈等。e和e'也可分别为不同的功能基团，即e≠e'，这样的三碳原料有1，3-醛酮、1，3-醛酯、1，3-酮酯、1，3-醛腈、1.3.酮脂等。总之e∧e'是带有两个缺电子碳中心的三碳化合物。当中的中间碳上有取代基y时，则环合后嘧啶环的c-5位上就存在取代基y（≠h），这是合成某些5-取代嘧啶的常用方法。
当e=e'，必有x=x’；当e≠e'时，则产物中的x≠x'。
在图3-2中的第一个反应物，a可为不同的基团，而使连在同一碳原子上的二氨基化合物为不同的原料，如脲、硫脲、眯和胍等，这些化合物中的氨基的亲核程度对反应条件的选择很有影响。当然，二氨基化合物的反应活性可由它们的碱性的强弱来衡量，上面的四种二氨基化合物的相对反应活性顺序为：胍>脒>硫脲>脲，这可从a组分的供电性来评判。选择不同的a组分，即以不同的二氨基化合物参与嘧啶的制备，可使环合后的嘧啶环上c-2位上具有不同的基团：羟基、巯基、氨基或烃基等。
通过以上分析可知，只要选择不同的原料，便可以合成得到设计所要求的二取代、三取代或四取代的嘧啶化合物
1.碱性催化环合制备嘧啶
一般地，1，3-二羰基化合物与二氨基化合物缩合制备嘧啶时，常用的反应条件是以醇为溶剂，以醇钠（或醇）作催化剂，或者直接在碱性水溶液中反应（如kaco3水溶液等）。碱性的作用一般认为有两方面：增强二氨基化合物的亲核能力；促进三碳化合物上的离去基团的脱去。例如乙酰乙酸乙酯（1，3-酮酸酯）和硫脲在kaco。溶液中反应，其环合产物是51,产率几乎是定量的，产物直接从反应液中析出，过滤而得（图3-3）。
用醇和醇钠作反应介质的反应很多，如巴比妥酸类衍生物都是以丙二酸二酯和二氨基化合物在以上介质中加热获得，如以下反应（图3-4）：
52是制备多种嘌呤衍生物的重要中间体，如果它的三个羟基被卤化（常为氯化）后，经醇钠处理，可得两种烷氧基化衍生物，再经氨化，亚硝化，还原等步骤得到制备两种极重要嘌呤（2-氨基-6-氯嘌呤和2，6-二氨基嘌呤）的原料：-氯-2，5，6-三氨基嘧啶（54）和四氨基嘧啶（55），见图3-5。
值得注意的是，在以取代顺作二氨基化合物，环合成密啶衍生物的反应中，有同分异构现象存在。最简单的甲基瓜和乙酰乙酸乙酯反应，可能有三种不同的环合方式，故有三种不同的同分异构产物形成，但实验中，仅分离到两种产物56和57，而58没有分离到，这里可能发生了dimroth重排反应，使58异构化为56，见图3-6。
2.酸性条件下制备嘧啶
在一些特殊情况下制备密啶，必须在无机酸作用下，才能得到好的反应结果，如以下几种情况。
（1）以四烷氧基丙烷作三碳化合物需要强酸作用，才可完成环合反应，如下例中的2-羟基嘧啶的合成，以四乙氧基丙烷和尿素为原料，在10nhcl作用可得较高收率的产品（图3-7）：
以上反应可在较温和的条件下进行，但当四乙氧基丙烷和甲酰胺反应制备嘧啶母环时，需在浓硫酸作用下，加热到208℃才可顺利环合，得到产品（图3-8）。
一般在酸介质中产物略啶溶解度较低，可以直接得到固体产物，有时也可用有机溶剂萃取等方法得到产品。
（2）以苹果酸及其衍生物作原料常需浓硫酸来脱水和脱羧制备甲酰基乙酸，作为三碳化合物，用这个方法可以制得极重要核酸的嘧啶类碱基（见图3-9），如尿嘧啶（4），2-巯基-4-羟基嘧啶（56）和2-氨基-4羟基嘧啶(57)。胸腺嘧啶（5）的制备是以柠苹酸为原料，经浓硫酸脱水脱羧得2-甲酰基丙酸，再和尿素缩合而得。
（3）在嘧啶类的环合反应中，三碳化合物的一端（或两端）是氰基的原料在酸性条件下环合得到4-氨基（或4，6-二氨基）嘧啶衍生物。
应用这一方法可制得核酸中的重要嘧啶碱基：胞嘧啶（6），在这里是以氰基乙醛的缩醛和尿素为原料，首先在丁醇中或异丙醇中将以上两原料在少量金属钠的作用下，回流1~3h，得到没环合的中间体，再用10%硫酸加热处理，可得到产率为75%~85%的胞嘧啶（图3-10）：
这一反应也可在二甲苯中加醇钠回流得中间体。另外胞嘧啶也可用尿嘧啶经氯化，烷氧基化，氨化等步骤处理而得，总之制备胞嘧啶的方法很多。
上述三碳化合物上的氰基，在酸性条件下先转为酰胺，然后再环合；若在碱性条件下，则氰基常无变化地保存在产物中，如上例中得到的中间体，在碱性条件下，可以环合成五元咪唑衍生物。
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