从威尼斯5139手机版-9778818威尼斯中脱胎的拉米夫定眨眼已走过了25年的岁月。
抗逆转录病毒药物的出现对艾滋病毒感染的流行病学进展产生了深远的影响，这使得艾滋病从最开始的不可逆转疾病转变为可治疗的慢性疾病。这一结果是由包括核苷逆转录酶抑制剂(如拉米夫定)在内的抗逆转录病毒药物组合的成功所推动的。
拉米夫定是胞嘧啶的l-对映体类似物，通过在对人类聚合酶无毒性的浓度下抑制病毒逆转录酶活性，有效地影响艾滋病毒的复制。尽管拉米夫定早在20多年前就获得批准，但由于其病毒学效力和在传统和新型联合疗法中与其他抗逆转录病毒药物合作的能力，它仍然是hiv一线治疗的关键组成部分。拉米夫定在艾滋病毒治疗中的突出地位是由于它纳入了最近的创新治疗策略，如单片方案，解决与方案复杂性和治疗依从性相关的挑战，以及正在开发的两种药物方案，以减轻累积药物暴露和毒性。
拉米夫定的介绍
拉米夫定（2'-脱氧-3'-硫代胞嘧啶核苷，3tc）是第一代核苷逆转录酶抑制剂（nrti），其于1995年被批准用于治疗hiv-1感染，并于1998年批准用于治疗乙型肝炎病毒（hbv）感染。拉米夫定已经在clinicaltrials.gov注册的50多项临床研究中得到评估，涉及超过 25,000名患者。自2002年以来，在世界卫生组织（who）建议的hiv感染治疗方案中，拉米夫定或恩曲他滨（ftc）几乎是所有固定剂量组合的首选成分。此外，在2016年更新的who指南中，拉米夫定继续被推荐作为成人，青少年，儿童和婴儿的一线和二线抗逆转录病毒疗法（art）中固定剂量组合的一部分。此外，世卫组织建议艾滋病毒和乙型肝炎病毒合并感染的患者使用含有替诺福韦地索普西富马酸盐（tdf）加拉米夫定或恩曲他滨的一线抗逆转录病毒组合疗法。拉米夫定在随着艾滋病治疗的不断发展着。
拉米夫定的生物化学
研究人员首先报道了bch-189外消旋混合物治疗hiv-1和hbv的前景。在分离该混合物中的对映体时，发现正负形式的bch-189具有抗hiv-1和hiv-2复制的活性。然而，负（非天然的）的对映体出乎意料地比正（自然存在的）对映体更加有效，在人类淋巴细胞培养中显示出较低的细胞毒性。因此被开发为抗逆转录病毒的治疗药物。经美国食品药品管理局（fda）批准后，该左旋对映体的名称为“ 拉米夫定”。
拉米夫定是2'-脱氧胞嘧啶的核苷类似物，通过充当dna链终止子发挥其抗病毒作用（图1）。拉米夫定的活性合成代谢物，拉米夫定5‘-三磷酸，是由细胞内激酶的磷酸化形成的，并与天然存在的胞苷三磷酸竞争结合到dna中。拉米夫定是hiv-1逆转录酶（rt）的有效抑制剂，细胞毒性有限，可以有效抵抗hiv病毒。l-(−)对映体的拉米夫定的非天然核苷结构在生物学相关浓度下不被人聚合酶（所有的天然核苷具有d构型）识别为底物。拉米夫定的独特化学结构，具有优异的抗病毒活性，毒性很小，有助于其临床的成功应用。
(a)拉米夫定和其他用于当代艾滋病毒治疗的核苷逆转录酶抑制剂结构。(b) nrtis的作用机制。替诺福韦(tfv)是tdf和富马酸替诺福韦(taf)的活性组分。
拉米夫定的药理
拉米夫定在口服给药后迅速吸收，最大血清浓度在给药后0.5 ~ 1.5小时达到最大值，显性消除半衰期约5-7小时。拉米夫定的绝对生物利用度在成人中为82％，在儿童中为68％。当拉米夫定与食物一起使用时，全身暴露不受影响，并且在性别和种族上是一致的。拉米夫定 5'-三磷酸的体外细胞内半衰期在hiv感染的细胞系中为10.5-15.5小时，在hbv感染的细胞系中为17-19小时，其最小给药间隔为12小时。大约5.2%的拉米夫定作为次要产物被代谢和排泄，大部分保持不变并通过肾脏进行活性有机阳离子分泌。
尽管拉米夫定作为抗逆转录病毒治疗方案的组成部分已有25年的历史，但它仍在继续被研究，其迷人的病毒学和作用机制的新方面也在不断被发现。在过去的20年里，随着联合治疗变得更有效、更安全、更方便，与拉米夫定相关的治疗方案得到了持续改进。随着新药物的批准，含有拉米夫定的方案将继续广泛用于一线治疗。在发展中国家，拉米夫定对于艾滋病毒治疗至关重要，因为它具有出色的疗效和安全性以及较低的仿制成本。事实上，无论是成人还是儿童，几乎所有的一线和大多数二线联合治疗方案都推荐使用拉米夫定。此外，拉米夫定几乎不与其他药物产生相互作用，这一点很重要。因为这不仅为拉米夫定与其他药物在单片剂方案中的结合提供了便利，而且还为某些特定人群，如老年人或肝炎合并感染的患者提供了方便。在20多年前首次批准用于艾滋病毒治疗的所有药物中，只有拉米夫定在最新的全球指南中继续得到推荐。由于与其他药物的相互作用很少且成本较低，拉米夫定（2'-脱氧-3'-硫代胞嘧啶核苷，3tc） 仍旧出现在临床一线，并与新一代抗逆转录病毒药物相结合，在全球新的治疗策略中发挥作用，并且仍然是未来药物联合使用中具有吸引力的组成部分。
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