近年来，杂环化合物因其在药物化学研究中的广泛应用而受到广泛关注。含氮杂环化合物甚至在早期的化学研究中也很突出。杂环化合物是至少含有两种不同元素作为环成员原子的环状化合物，最常见的原子包括氮、氧和硫。杂环化合物在自然界中大量存在，由于其存在于激素、抗生素、咖啡因等多种天然分子中，在我们的生活中具有重要意义。嘧啶环是自然界广泛存在的杂环芳香族化合物。嘧啶是两个最重要的含氮分子家族之一，它们被称为氮基。嘧啶在早期被认为是核酸的重要组成部分，目前在艾滋病的化疗中使用。
此外，核酸碱基的生物前合成是rna世界假说的核心问题，rna世界假说是基于核酸单体自组装的生命起源的主要假说之一。核酸合成的可能方案仍在讨论中，尽管有几个核酸碱基的非生物合成案例，但这些合成与生命起源的相关性还没有很好地建立起来。嘧啶核是核酸成分中的内骨架，尿嘧啶、胸腺嘧啶和威尼斯5139手机版-9778818威尼斯都是嘧啶核的组成部分。嘧啶模板及其杂用衍生物表现出良好的抗凝血、抗结核、抗白血病、抗菌、抗炎、抗hiv、镇痛、抗癌、抗肿瘤、抗惊厥、抗血小板、抗真菌、抗病毒、抗细菌、抗疟疾和镇痛作用。吡啶[1，2-a]嘧啶-4-酮基团是一类广为人知的氮杂桥头稠合杂环化合物，具有多种医药应用。
自然界中的嘧啶
嘧啶是一种核心骨架，是天然生物活性化合物的组成部分。嘧啶天然存在于诸如维生素如硫胺素、核黄素(存在于牛奶、鸡蛋和肝脏中)、叶酸(来自肝脏和酵母)、巴比妥酸(2，4，6-三羟基嘧啶)、核酸成分(尿嘧啶、胞嘧啶和胸腺嘧啶)、辅酶、嘌呤、蝶呤、核苷酸、从茶、咖啡、可可中获得的生物碱以及许多药物分子的基本成分中。vicine（蚕豆嘧啶葡糖苷）可能是自然界中发现的第一个简单的嘧啶衍生物。它于1870年在野豌豆的种子中被发现。在核酸嘧啶中，从牛肉脾脏中分离出的尿嘧啶和二氢尿嘧啶以游离的形式存在。一些相关的嘧啶也以较少的量存在在某些核酸中。自然界中其他的嘧啶一般是乳清酸和硫胺素(维生素b1)。
嘧啶的合成
通过[3 3]环加成合成嘧啶：嘧啶的制备通常是通过三碳化合物和具有脒结构的化合物之间的缩合反应以氢氧化钠或乙氧基醚为催化剂进行的。如图3所示，乙酰脒与乙酰乙酸乙酯缩合形成2，6-二甲基嘧啶-4-醇，可以说明该反应。
图:3：4-羟基-2，6-二甲基嘧啶的环加成合成
1,3-二亲电组分反应合成嘧啶:在k2co3存在下，1,3-二亲电组分与尿素衍生物在回流条件下反应制备嘧啶衍生物，如图4所示。叔丁醇被报道为该反应的合适溶剂
图4：1，3-二亲电合成2，4，5-三取代嘧啶
脱羧引发的分子内环化合成嘧啶：苹果酸与浓硫酸脱羧生成β-酮酸，然后与尿素反应生成尿嘧啶，尿嘧啶通过氯化和氢化过程很容易转化为嘧啶。这涉及苹果酸在浓硫酸影响下的初始脱羧反应，以提供β-酮酸中间体，该中间体与尿素反应时产生2，4-二酮(图5)。用pdcl3处理，产生4-氯嘧啶(尿嘧啶)，最后用h2/pd还原，最终得到未取代的嘧啶，产率很高，如图5所示
图5：分子内环化合成非取代嘧啶
从含脒底物的缩合合成嘧啶：制备完全芳香化的嘧啶骨架的常用方法是将含脒底物与适当的羰基化合物缩合。在这些方案中，经常使用α，β-不饱和羰基和1，3-二羰基化合物。例如，在寻找cox-2选择性抑制剂的过程中，almansa和他的同事通过将4，5-二取代吡唑与烯酮或1，3-二羰基衍生物缩合而合成了各种吡唑并[1，5-a]嘧啶，其路径如图6所示
图6：由脒合成吡唑并[1，5-a]嘧啶
通过丙二腈的缩合合成嘧啶：根据gupta等人的总结，已报道丙二腈与甲酰胺或联脒等含酰胺基团的缩合，通过图7所示的通用中间体形成4-氨基-5-氰基嘧啶。
图7：4-氨基-5-氰基-2-甲基嘧啶的合成
从苯并咪唑衍生物合成嘧啶：asobo及其同事报道了一种新的生物活性嘧啶[1，2-a]苯并咪唑的合成方法，根据图8所示的等摩尔化学计量比，2-氨基苯并咪唑和烯丙腈以良好的产率合成。其中一些杂环显示出中等的抗生素和抗心律失常特性。
图8：以烯丙腈为原料合成嘧啶[1,2-a]苯并咪唑
嘧啶的绿色合成嘧啶的方法：基于图9，6-[(二甲胺基)亚甲胺基]尿嘧啶，醛和nh4oac在hoac存在下的绿色和无溶剂三组分缩合，在回流下加热时提供了一锅法合成二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶
图9：二氢嘧啶[4，5-d]嘧啶的无溶剂绿色方法
查尔酮前体的制备嘧啶：查尔酮与硫脲和盐酸胍在氢氧化钠存在下反应分别形成4，6-二取代嘧啶-2-硫醇和2-氨基-4，6-二取代嘧啶，如图10所示。
通过二硫代缩醛的环缩合合成嘧啶：嘧啶-5-羧醛是通过α-甲酰基芳基乙烯二硫代缩醛与胍或联脒的环缩合反应获得的，后者又是通过在pocl_3存在下α-氧代烯二硫代缩醛与dmf在碱性介质中的甲酰化反应获得的。细节如图11所示。
从非均相催化方法合成嘧啶：在ajani等人的研究工作中，二氧化硅负载的硫酸(ssa)被用作有效的非均相催化剂。对于α的反应，如图12所示，β-不饱和羰基(查尔酮)与尿素一起提供取代单嘧啶和双环嘧啶-2(1h)-酮类化合物，产率从良好到高，如图12所示。他们通过其可重用性和比在浓盐酸(hcl)中常规回流获得的更高的产率和更短的反应时间建立了ssa的效率。
通过利用路易斯酸启动子yb(otf)3合成莫诺雌醇：莫诺雌醇是一种潜在的重要的肿瘤化疗药物，它作为有丝分裂激动素的抑制剂，已经引起了人们的兴趣。例如，kappe在ppe的存在下，以3-羟基苯甲醛、乙酰乙酸乙酯和硫脲为原料，利用微波中介成功地合成了外消旋莫诺雄醇，产率为60%。然而，dondoni等人通过在thf中使用yb(otf)3作为lewis酸促进剂在常规回流加热下改进合成，如图13所示，以95%的产率生产莫诺托醇。
嘧啶的糖苷残基合成嘧啶：糖残基可以是醛、1，3-二羰基或尿素中的一个亚基；因此，二氢嘧啶(dhpm)环的取代可能发生在三个位置之一，这取决于最初包含糖苷残基的组分。从图14所示的例子中，氢吡喃甲醛被用来提供1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸衍生物作为具有中度非对映选择的主要产品。
biginelli反应合成嘧啶：除了对催化剂进行改性外，biginelli反应的几种变体已经成为可行的替代品。然而，每种方法都需要预先形成通常在一锅biginelli反应中形成的中间体。首先，atwal等人。(1989)报道了aldol加合物与尿素或硫脲在碳酸氢钠存在下在二甲基甲酰胺中在70℃下反应生成1，4-二氢嘧啶。然后通过1，4-二氢嘧啶的脱保护产生1，2，3，4-四氢嘧啶(图15)。在其他一些情况下，该反应可以由lewis酸(如三氟化硼)催化。
通过酰胺的亲电活化合成嘧啶：根据图16，在酰胺与2-氯吡啶和三氟甲基磺酸的亲电活化下，通过某些酰胺n-(4-甲氧基苯甲酰胺)与碳腈(环己腈)的反应制备苯并融合嘧啶衍生物，4-环己基-6-甲氧基-2-苯基喹唑啉。为了获得定量产率，反应必须在二氯甲烷存在的-78°c至>45°c之间的控制温度下进行。
通过β-甲酰基烯酰胺的催化环化合成嘧啶：一种新颖而高效的由β-甲酰基烯酰胺合成嘧啶的方法，涉及在微波辐射下，以尿素为氨源，氯化钐催化β-甲酰基酰胺的环化(图17)。这一过程对于合成2，5，6-三取代嘧啶非常有效。
交叉偶联反应合成嘧啶：karpov和muller(2003)报道了在sonogashira条件下使用一个等效的三乙胺将酸性氯化物与末端炔烃偶联。他们阐述了随后向所形成的中间炔酮添加胺或酰胺盐，允许在图18所示的温和条件下直接获得烯胺酮和嘧啶，产率很高。
丙醇衍生物的钠盐制备：如图19所示，3，3-二甲氧基-2-甲氧羰基丙烷-1-醇钠盐与不同的酰胺盐反应，在二甲基甲酰胺(dmf)存在下回流加热1小时，得到2-取代嘧啶-5-羧酸酯，温度如图19所示。
嘧啶的生物前合成嘧啶：从murchison mterorite中分离出嘌呤和嘧啶，作为这些物质可能存在于生物前环境中的证据。嘧啶的第一次生物前合成是由丙腈(氰乙炔)和氰酸盐合成胞嘧啶，如图20所示。
微波辅助嘧啶合成：通过微波辐射实现了高取代5h-[1，3，4]噻二唑并[3，2-a]嘧啶-6-羧酸酯衍生物的一锅法合成。微波辅助苯甲醛，5-苯基-1，3，4-噻二唑-2-胺和乙酰乙酸乙酯在醋酸中的多组分反应(mcr)，在没有任何催化剂的情况下，得到7-甲基-2，5-二苯基-5h-[1，3，4]噻二唑[3，2-a]嘧啶-6-羧酸盐，产率为85%(图21)。
通过1-苯并三唑基-2-丙炔酮合成嘧啶：一种新型的1-苯并三唑基-2-丙炔酮提供了进入吡啶[1，2-α]嘧啶-2-酮和2h-喹唑啉酮-2-酮的熔合环系统，它们以其不同的生物活性而闻名。
n-(苯丙酰基)苯并三唑与取代的2-氨基吡啶反应生成吡啶[1，2-α]嘧啶-2-酮，产率较高(71-73%)，当反应在密封管中进行12小时，副产物产率大大降低，如图22所示
甾体酮合成嘧啶：甾体/非甾体融合7-取代吡唑并[1，5-a]嘧啶的制备是通过甾体/非甾体酮、芳香醛和3-氨基-1h-吡唑/5-氨基-1h-吡唑在叔丁醇钾存在下的一锅反应来描述的。当使用茴香醛和3-氨基吡唑时，76%获得了甾体融合的7-取代吡唑并[1，5-α]嘧啶，如图23所示。
通过吡喃-3-羰腈衍生物的环化合成嘧啶：三环嘧啶化学传感器的合成，btp-1是通过在dmf中使用温和的碱通过适当官能化的4-(methylthio)-2-oxo-6-naphthyl-2h-pyran-3-carbonitriles与2-氨基苯并噻唑在dmf中的环化转化，使用dbu作为碱来实现的，如图24所。
冰浴合成嘧啶：最近的发现表明，如果存在尿素源，在甲烷/氮气气氛下合成嘧啶是可能的，产率很高。在这个过程中，冰冻水或冰的存在是一个决定性因素。由于水经历冻融循环，在冰冷条件下合成嘧啶和三嗪是非常有利的。冰基质起着保护介质的作用，避免了嘧啶等分子的降解，提高了产率并减少了副反应，这构成了对氰乙炔、乙炔或尿素的实际生物前相关性的限制。
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