在dna碱基对之间插入分子是针对dna双链的小分子的另一种结合模式。插入到碱基对可以中断dna复制和转录。插入的结果是疏水，氢键和范德华力。插入延长了dna的长度并减少了螺旋扭曲。在以前的研究中，只有具有融合环系统的分子被发现插入到dna双链的碱基对中。后来，具有亲电或阳离子基团的分子表现出相同的插入模式。然而，环系统不是必需的。各种化合物被鉴定为插入物，包括二氢钙盐、放线菌素、柔红霉素和阿霉素。插层剂可用作抗真菌、抗肿瘤和抗肿瘤药物。然而，由于毒性，大多数化合物在临床试验中失败。
柔红霉素(商品名cerubidine)用于治疗各种癌症作为化疗药物。具体地说，最常见的用途是治疗某些类型的白血病。柔红霉素(图12a)由平面环、氨基糖结构和稠合环己烷环系统组成。为了了解dna双链与分子之间的相互作用，人们进行了大量的结构研究。大多数结构表明，两个柔红霉素分子插入到g-c步骤中，糖部分是双链的，如图12b所示。通过不同生物物理方法的序列选择性研究发现，该配体更喜欢嘌呤-嘧啶步骤，dna双链在与小分子结合后通常被拉长或扭曲。
（a)柔红霉素的化学结构；(b)柔红霉素的一条dna双链复合物；(c)阿霉素的化学结构；以及(d)一条含有阿霉素的dna双链复合物。橙色结构代表小分子；紫色结构代表核酸的骨架；红色圆点代表水分子；分子中的蓝色原子和红色原子分别代表氮原子和氧原子。绿色正方形代表与小分子相互作用的水分子
与道诺霉素相比，阿霉素(图12c)含有一个额外的羟基。虽然道诺霉素和阿霉素的结构基本相同，但功能却有显著差异。阿霉素用于治疗肿瘤，而道诺霉素是治疗白血病的有效药物。测定了dna双链和化合物的复杂结构。为了了解这两种化合物之间的差异，解决了具有相同dna的两种分子的配合物。这两个复杂的结构之间有一点不同。此外，阿霉素的羟基与复合物中的水分子相互作用(图12d)。
(a)二聚物二聚体的化学结构；和(b)dna双链与二聚钙的复合物。橙色结构代表小分子；紫色结构代表核酸的骨架；分子中的蓝色原子和红色原子分别代表氮原子和氧原子
如图13a所示，双钙盐被认为是治疗癌症的dna插入剂。二钙盐的结构是吡啶偶氮唑的二聚体。因此，该分子可以通过双插层与dna双链结合，然后在真核或原核细胞中诱导dna修复。随后，研究了吡啶咔唑衍生物及其相关生物活性。dna双链和二聚体的结构表明，分子的二聚体插入到构象的两个g-c步骤(图13b)。dna的双链保持右旋螺旋，并在主要沟槽中具有结合位点。分子带正电荷的氮使电荷相互作用朝向dna的主要沟槽。在复杂的结构中，螺旋在大约15°处扭曲到dna的次要凹槽。上述结构特征对进一步优化该类分子的研究提供了启示。
(a)隐列平二聚体的化学结构；和(b)具有隐列平的dna双链复合物的一条链。橙色结构代表小分子；紫色结构代表核酸的骨架；分子中的蓝色原子和红色原子分别代表氮原子和氧原子
实际上，dna插入物的特异性是药物毒性的原因。分子可以与意想不到的dna序列结合以进行新的治疗。隐睾酮(图14a)是偶尔发现药物的一个很好的例子。隐磷脂是从隐翅虫三角形中分离出来的，用作抗疟疾和细胞毒剂。该化合物可以插入富含c-g的序列。晶体复合物结构表明药物以碱基堆积插入模式与双链相互作用(图14b)。该分子和两个连续的c-g碱基对与两个富含c-g的序列形成三明治构象。六元环堆积在胞嘧啶和鸟嘌呤中间。结构上，隐列酮在两个芳香环之间约6.8°处轻微扭曲。此外，由于分子与dna双链的相互作用，带电氮可以提高配合物的稳定性。插入碱基对步骤和分子不对称性是这种相互作用的重要因素。
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