对抗菌药物的抗药性已经成为一个日益重要和迫切的全球性问题。在美国医院每年感染细菌的200万人中，70%的病例涉及对至少一种药物具有耐药性的菌株。在世界各地的社区和医院中，抗生素耐药性感染患者人数不断攀升。在英国引起关注的耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(mrsa)，该菌株的报告量在十年前处于较低水平，但如今却占所有金黄色葡萄球菌分离株的约50％。如果要避免公共卫生危机，现在迫切需要在抗感染药领域进行大量投资和研究。
抗菌素耐药性的原因是多方面的。就抗生素而言，已有充分的文献证明，耐药性主要是由于对这些抗菌剂的持续过度依赖和轻率使用而引起的，而且越来越多的证据表明，对生物杀灭剂耐药性的出现可能也是由此导致的。特别值得关注的是，抗生素和杀菌剂可能由于共同的抗药性机制而存在交叉耐药性。另一方面，随着环境污染的加剧，人们正在观察到菌株的金属抗性。持续暴露于抗菌环境的结果是细菌的富集，这些细菌本质上对抗菌素具有耐药性，或者对这些物质具有获得性耐药机制。
对已经产生抗药性的抗菌药物进行结构修饰已被证明是延长，如唑类抗真菌药物、抗病毒药物如非核苷类逆转录酶抑制剂等药物寿命的有效手段。因此，为了应对抗菌药物耐药性，大型制药公司倾向于集中精力改进现有的抗菌药物。但是，根据现有的化学产品组合，研究人员在改变现有药物结构方面的工作已经接近山穷水尽。因此，人们呼吁开发与目前使用的药物相比在不同靶位上起作用的新型药物。
吡啶和不同异构体形式的嘧啶家族
杂环化合物在自然界中含量丰富，对生命具有重要意义，因为其结构亚基存在于许多天然产物中，如维生素、激素、抗生素等;因此，杂环化合物在生物活性分子的设计和高级有机化学中受到了广泛的关注。在杂环化合物家族中，含杂环氮化合物是药物化学中的重要一类化合物，帮助人们从生物学和工业角度了解生命的过程。含氮的完全不饱和的元六环称为吖嗪或吡啶，有两个氮原子被称为二嗪，氮原子在1,2-位的，被称为吡啶，在1,3-位的被称为嘧啶，在1,4-位被称为吡嗪。然而这篇文章的重点是嘧啶类抗菌药物的意义，以及嘧啶衍生物的临床和体外应用，以促进更有效的抗菌药物的发展。
1.嘧啶的介绍
嘧啶是类似于苯和吡啶的杂环芳族化合物，在六元环的1和3位含有两个氮原子。含有嘧啶基的杂环化合物是一类重要的天然和非天然产物，具有重要的生物学活性和临床应用价值。亚取代嘌呤和嘧啶广泛存在于生物体中，是有机化学家最早研究的化合物之一。
嘧啶在生物学上是非常重要的杂环化合物，并且是迄今为止最普遍存在的二嗪家族成员，其中尿嘧啶和胸腺嘧啶是核糖核酸（rna）和脱氧核糖核酸（dna）的成分，并且威尼斯5139手机版-9778818威尼斯也存在于图2（b）中。
除此之外，嘧啶骨架还存在于许多天然产物中，如维生素b，(硫胺素)和许多合成化合物中，如巴比妥酸和维甲酸，它们被用作安眠药(图2(b))。
（a）嘧啶。 （b）含有天然和合成产品的嘧啶。
2.嘧啶的药用
嘧啶碱基在胸腺嘧啶，胞嘧啶和尿嘧啶中的存在，它们是dna和rna核酸的基本组成部分，这可能是它们广泛应用于临床治疗的原因之一。嘧啶类化合物具有广泛的生物活性，如对不相关的dna和rna具有显著的体外活性，包括脊髓灰质炎疱疹病毒、利尿剂、抗肿瘤、抗艾滋病毒和心血管病毒。文献综述表明，含嘧啶核的化合物具有广泛的药理活性，各种嘧啶类似物被发现具有抗利尿、抗炎、镇痛、抗高血压、解热、抗病毒、抗糖尿病、抗过敏、抗惊厥、抗氧化、抗组胺、除草活性和抗癌活性。它具有潜在的中枢神经系统（cns）抑制特性，也可作为钙通道阻滞剂。
3.嘧啶在微生物世界中的临床和药理学应用
在过去的二十年中，已经开发了多种嘧啶衍生物市售药物，它们具有广泛的临床和药理学应用：
嘧啶类药物有那些
3.1.1 抗菌药物。本类药物为对含硫嘧啶衍生物的叶酸和磺胺类药物具有拮抗作用的抗叶酸类药物。
3.1.2 抗叶酸剂。人们发现2-氨基-4-羟基嘧啶是叶酸的拮抗剂，因此合成了大量的2,4-二氨基嘧啶作为抗叶酸剂，这些嘧啶最终被证明是二氢叶酸还原酶（dhfr）的抑制剂。
3.1.3 磺胺类药物，含嘧啶磺胺类药物的分类是在取代的基础上进行的。
3.2 抗生素。含嘧啶部分的抗生素在环上取代的基础上进一步分类。
含有抗生素药物的二取代嘧啶：
amicetin是一种胞嘧啶衍生物，对耐酸性、革兰氏阳性细菌以及其他一些生物体具有活性。
含有抗生素的三取代嘧啶。
plicacetin是另一种胞嘧啶衍生物，具有抗菌活性。最简单的嘧啶类抗生素是bacimethrin(5-羟基-2-甲氧基-嘧啶-4-胺)，它对几种葡萄球菌感染有活性。gourgetin是一种胞嘧啶衍生物，对分枝杆菌、革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌均有活性。氨基糖苷类抗生素普莱霉素、博莱霉素及其相关家族是含有环嘧啶环的广谱抗生素。博莱霉素已经用于临床治疗某些肿瘤，如霍奇金淋巴瘤和播散性睾丸癌。
含有三取代和四取代嘧啶的抗菌药物（抗叶酸剂）
具有单取代的（15），二取代的（16-19）和三取代的（20-25）嘧啶的磺胺药物
未完待续
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